再生医学的理想途径——同济校长裴钢的一堂大课(一)

A most desirable and unique way for regenerative medicine  

“我今天的第一张slide不在屏幕上而在这里。”百家汇创业社区名师讲坛嘉宾裴钢一开场,就把手中的激光笔指到了远处的墙上。这里有公司收藏的医药文物中的清代古董—一一副“妙手回春”匾额。“回春就是regenerative medicine,只是更有文化底蕴的说法。”

 

裴刚,同济大学校长,中科院院士,中国细胞生物学会会长,cell research杂志主编,同时还拥有很多令人瞩目的头衔。作为世界细胞生物学界的权威专家,他的到来吸引了先声药业和百家汇以及许多本地同行的关注。

 

不过他却很自谦而自嘲的说:“说起搞研发我是半个业余,当我与专家们开会时,听到A说‘我是研究peg3的’,B说‘我是做stem cell的’,我说对不起,我是做校长的。所以今天我给大家带来的,与其说是the way to do things, 不如说是the way to think of things。”

 

 

在这个讲坛上,再生医学只是个例子,加之裴校长举出来的许许多多个令人或惊讶或捧腹的例子,他要教你的是思考问题的逻辑体系和方法。真可谓是一堂有趣的大课。

 

在此,我们分享裴钢校长本次讲坛的部分内容,希望对百家汇科技创业社区的街坊邻居们有借鉴意义。

 

 

 

 

“一直以来,个体发育都是单向的,从原始走向成熟、分化。而近期,Cell reprogramming and trans-differentiation成为非常热门的话题。

前者(细胞重新编程)是通过诱导成熟细胞回到早期干细胞状态,以用于形成各种类型的细胞。2012年诺贝尔生理学奖授予日本人山中伸弥(Yamanaka)等两人,轰动一时。为什么已经成熟的细胞能够回到原始细胞的状态?基因水平上,前者与后者没有区别,只是epigenome(表观基因)不同。有了再生医学的概念,我们意识到,可以通过改变细胞的表观基因,得到各种我们想要的细胞,未来可以生成不同的组织和器官,治疗各种疾病。这是关于细胞生物学,我们能够想象,并能为大众接受的逻辑体系。

如何改变基因表型?实际上我们每天接触的环境,服用的食物、药物,都在改变人体的表观基因。当然最有效的当然是

1、核转移。例如试管婴儿。最近很火的一个话题是英国将诞生全球首例“三人试管婴儿”,因为母体的线粒体有毛病,因此使用捐赠者的线粒体(捐献的卵子去掉细胞核,用母亲卵子中的遗传信息代替),再将带有两人基因的卵子受精。这样的新生个体含有三个人的遗传物质。

2、另一个改变表观基因的方法就是Yamanaka代表的Cell reprogramming方法,以转基因的方式把转录因子导入成熟的细胞,使其转变为多功能干细胞。

3、另一个非常好的方法是chemical的方法,让我们回到大家所熟悉的思维模式下,主要是开发小分子药物,来诱导细胞的转化。

4、不要忘了还有physical的方法——许多学者认为,从再生医学角度来说,exercise,即体育锻炼是保持年轻和健康最好的方法。

刚才我们提到转录因子。人类有大约两万多个基因,粗略估计有两千种转录因子(约整个基因组的10%),他们决定了细胞功能里最重要的一些蛋白。就像两万多人的大企业,还得有一批中层以上管理者来决定它的命运(cell fate)。这些转录因子调控作用是非常复杂的。Yamanaka用转基因的方式达到reprogramming的目的,而用小分子调控,是不是也能达到同样目的?几年前我们就曾提出这样的设想——用cocktail的方法,包括化学小分子以及天然药物提取物等共同来诱导细胞reprogramming,最终达到组织再生的目的。2013年,北大的教授邓宏魁教授的团队就用一系列小分子干预的方法,使得皮肤成纤维细胞变成了iPS(多潜能干细胞)。

至于trans-differentiation(转分化)概念,是指一类细胞,例如肌肉细胞,直接分化为另一类细胞。或者另一类细胞分化为肌肉细胞。这对奥林匹克运动可是个挑战。因为越来越多的运动员希望用基因学方法转化更多更强壮的肌肉细胞,创造更好的成绩。现在我们发现,利用小分子不仅可以诱导细胞重新编程,还可以诱导转分化。我们用小鼠皮肤成纤维细胞诱导,达到神经干细胞NPC的功能。我们的逻辑是:小分子就是一种再生医学的药物,在细胞水平下,通过cocktail的方式,改变细胞的命运(fate),从而达到治疗疾病、逆转衰老的结果。现在我们要做的是三件事,一、验证人类细胞能不能这样分化,二、体细胞能否直接变成神经元?三、能否不用皮肤细胞,而用小胶质细胞,体内能否实现?

第一件事是早期也有报道的,就是从人尿液中提取体细胞(大多数是肾上皮细胞)。我们通过实验证实,人尿中的细胞可以转分化成NPC,其性状基本达到了NPC的标准。

第二件事,我们也在做人类的成纤维细胞向神经元转化,但得到的是类似神经元却还不完全具备神经元特征的细胞,这一方法还尚待优化。

第三件事是对于脑血管疾病、创伤等治疗极具价值的——中风或创伤后,大脑的炎症反应会导致小胶质细胞的大量产生和聚集。如果可以将把小胶质细胞的作用反转或抑制,则对保护大脑损伤有重大意义。我们猜测,也可以用小分子诱导细胞转分化(trans-differentiation)来治疗脑中风。体内和体外的试验初步表明,这条路是成功的。未来,这可能是一种新的药物——以促进细胞转分化为作用机制的药。

概念上来说,Yamanaka发现了一组以他的名字命名的转录因子“Yamanaka factors”,可以作用于细胞从而诱导细胞重新编程。就像当时中国共产党认为,一群思想先进的核心人物可以改变中国。我也相信,既然有这样一组核心的转录因子,也就应该能找到一组核心的化合物,能够改变细胞。这只是一个概念期的设想,但也是一个非常有趣的话题。

此外,今年8月份的Nature Medicine杂志组织了8篇文章专题讨论“Regenerative Medicine”,他们倾向于将干细胞的转化原因归结到niche(细胞周围微环境)并进行了着重探讨。我并不认为niche是这个问题的全部,但这也是当下的一个热门话题。当年孟母三迁,现在学区房价格节节攀升,这都说明,niche的重要性。”

 

~未完待续~

 

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